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蛋白尿新觀念

 

林偉平 編輯

 

尿液檢查當中,經常可發現病人有蛋白尿 (proteinuria) 的情形。蛋白尿可能是腎臟及心臟疾病的早期變化,但也可能只是腎血管血流變化所造成的暫時性變化,例如運動、發燒等。近年來,衛生單位統計發現,國內糖尿病合併腎病變的病例有逐年攀升的現象,因此,必須以更嚴謹的態度來面對蛋白尿這個議題。近年來,各項研究都顯示蛋白尿是慢性腎病變惡化的主因;長時間的蛋白尿會造成「前發炎性細胞激素」及「致生纖維性細胞激素」 (pro-inflammatory fibrogenic cytokines) 的產生,進而造成進行性腎絲球硬化症 (progressive glomerulosclerosis)、腎小管萎縮、腎間質纖維化、腎臟功能衰退等。以下將介紹蛋白尿、微量白蛋白尿、巨量白蛋白尿的定義、尿蛋白試紙的缺點、ACR 與早期腎病變篩檢、如何以 protein/creatinine ratio 評估 24 小時尿蛋白、以及尿蛋白的診斷程序等。

尿中的蛋白質

尿蛋白主要是由下列幾種蛋白質組成的:

 
  1. 白蛋白 (albumin),大約佔 20

  2. 亨利氏管上皮細胞所分泌的 Tamm-Horsfall mucoprotein

  3. 一些免疫球蛋白輕鏈 (immunoglobulin light chain)

  4. β2-microglobulin

  5. 其他

 

重要的名詞定義

我們常常被“proteinuria”(蛋白尿) “albuminuria”(白蛋白尿) 這兩個名詞所混淆,這都是因為對蛋白尿的組成及定義不完全瞭解所造成的。

蛋白尿 (proteinuria):健康成人每天的尿中蛋白質排出量應小於 150 毫克,若每天的尿液蛋白質排出量大於 150 毫克就稱為蛋白尿。

白蛋白尿 (albuminuria):健康成人每天的白蛋白排出量應小於 30 毫克 (尿中的白蛋白約佔整體尿蛋白的 20%150 毫克 x 20% = 30 毫克) 。當白蛋白的每天排出量介於 3 0 ~ 3 0 0 毫克,稱為「微量白蛋白尿」(microalbuminuria)。當白蛋白每天排出量大於 300 毫克,稱為「巨量白蛋白尿」(macroalbuminuria)

半定量法---試紙法

為什麼尿蛋白測定試紙無法早期偵測腎臟病?

 

事實上,尿蛋白測定試紙只能偵測尿中的白蛋白,並不能偵測白蛋白以外的其它小分子輕鏈球蛋白。因此,尿蛋白試紙所反映的尿蛋白總量,其實是以白蛋白的量去推測預估的,例如:

1 30 mg/dL

2 100 mg/dL

3 300 mg/dL

4 1000 mg/dL

 

尿蛋白測定試紙的敏感度 (32% ~ 46%) 若和其他定量法比較,顯然偏低許多。當尿中的白蛋白未超過 300 ~  500 mg/day 時,試紙並不會呈現陽性反應。也就是說,一旦尿蛋白試紙呈現陽性反應時,尿液白蛋白的每日排出量已大於 300 毫克,達到巨量白蛋白尿的程度。這樣的靈敏度,並不適合用來篩檢早期腎臟病變。因為早期腎臟病變的尿液白蛋白排出量,尚處於微量白蛋白尿的階段 (即白蛋白的每天排出量介於 30 ~ 300 毫克),此程度經常低於尿蛋白試紙的測定下限,而無法反映出實際的狀態。

尿液白蛋白定量測定----早期腎病變的最佳篩檢工具

「尿液白蛋白定量測定」又稱為尿液微白蛋白檢查 (Microalbumin Test),常用於糖尿病及高血壓患者,用來監控早期腎病變之發生及進展。尤其是這些患者之尿液常規檢查,尿蛋白呈現陰性反應時,更需加做此項目,以確認尿中是否存在微量白蛋白。

「尿液白蛋白定量測定」是以化學免疫分析法,定量尿中的白蛋白濃度,其特異性很高,不受白蛋白以外的蛋白質影響。再加上靈敏度也很高,即使尿中存在微量的白蛋白也能定量,因此廣受醫界歡迎,目前已成為早期腎病變的黃金指標。

由於單次隨機尿液的檢體容易受喝水量的影響,尿中成份可能被稀釋或濃縮,因此單純的以隨機尿中的白蛋白濃度,來比對正常參考值,並不客觀,而且容易發生不同時間採檢的尿液,白蛋白濃度差異都很大。

人體的肌酐酸屬於肌肉代謝的產物,通常會以平穩的速率釋放到血液當中 (例外情形包括肌肉男、肌肉疾病者),血中的肌酐酸也會以穩定之速率廓清至尿液中。一旦喝水量較多時,尿中的肌酐酸會被水稀釋而濃度降低;反之,喝水量少時濃度升高。因此,將尿液白蛋白的濃度除以尿液肌酐酸的濃度,便能抵消喝水造成的稀釋或濃縮效應,能較客觀的評估白蛋白的析出量。採用這樣的評估方式,即使不同時間採集的尿液,差異性也不會很大,而且能相互比較。

(尿液白蛋白濃度 mg/dl) 除以  (尿液肌酐酸濃度 mg/dl) 等於 ACR

ACR值:Albumin / Creatinine Ratio

< 0.03 正常

0.03 ~ 0.27 微白蛋白尿,改善血糖或血壓仍有可能回復正常。

> 0.27 通常已演變成無法回復之腎病變。

微量白蛋白尿對心血管疾病的影響

根據 HOPE, NHANESIII, PREVEND EPIC 的研究結果,微量白蛋白尿在糖尿病患的盛行率約 20 ~ 30%;高血壓患者約 11 ~ 17%;沒有高血壓及沒有糖尿病的患者約 3 ~ 8%。微量白蛋白尿對心血管疾病的致病機轉還不是很明確,但有一個「Steno 假說」認為微量白蛋白尿可適時反映出全身性心血管內皮組織功能障礙 (generalized endothelial dysfunction)。這些研究都支持利用 angiotensin-converting enzyme inhibitors angiotensin II receptor blocker 來改善蛋白尿及減少心血管併發症 (如心肌梗塞、中風,動脈粥狀硬化)。所以微量白蛋白尿對於非糖尿病患以及非高血壓病患的心血管影響也是不能忽視的。

利用「尿蛋白/肌酐酸」比值,評估24小時尿蛋白量

若連續三次不同時間採集的尿液,尿蛋白試紙都呈現陽性反應時,表示受檢者尿中的白蛋白已達「巨量白蛋白」之水準,也就是說受檢者之腎病變已超越「早期」的程度,此時若進行尿液白蛋白濃度測定(尿液微白蛋白檢查),事實上已不太恰當,理由有二:1. 患者此時已無須評估是否發生早期腎病變。 2. 此時患者的尿液白蛋白析出量可能很高,容易超出生化儀器的定量測定範圍,增加定量的困難度。此情形下,應改以尿液總蛋白定量測定做為監控病情的方式。(下文中之尿液總蛋白皆以尿蛋白表示)

目前尿蛋白定量測定多以自動生化儀器測定,常用的方法為比濁法或染料法 (例如 SSA, TCA, dye-binding method, benzethonium chloride 等法)。這些方法不但可測出尿中白蛋白,其他輕鏈球蛋白等也可測出,是真正的總蛋白濃度;而不像試紙法,是以白蛋白濃度去預估總蛋白。

以往測定尿蛋白總是以 24 小時尿蛋白為黃金標準法,但此法有許多缺點,例如 24 小時並非短時間,在此時間內的每次尿液都要收集,會造成患者不便,因此經常發生漏採情形。此外,一般患者並不具有防污染及無菌觀念,自行收集長時間尿液,常發生檢體保存不當及滋生細菌等情形,以致 24 小時尿蛋白的結果經常是錯誤的。

近幾年研究發現,將單次採集尿液的尿蛋白濃度 (mg/dL) 除以肌酐酸濃度 (mg/dL) 所得的比值 (The spot protein-creatinine ratio) ,會和 24 小時尿液的尿蛋白成正比。長期統計結果顯示,正常人之protein/creatinine ratio 通常小於 0.2;若大於 2.5,意味著腎臟實質性的病變。此比值也可用來區分腎絲球病變 (glomerular disease) 和腎小管間質病變 (tubulointerstitial disease),例如腎絲球病變的比值常大於 2.0;腎小管間質病變的比值很少超過 1.5

美國和中國大陸這幾年發表了許多研究報告,顯示單次尿液之 protein/creatinine ratio 24 小時尿蛋白存在著極佳的相關性,甚至有研究報告認為單次採集尿液之 protein/creatinine ratio (mg/mg) 可用來粗略預估 24 小時尿蛋白的量 (g/day)。例如某腎病受檢者單次尿中的尿蛋白濃度為 90 mg/dL,肌酐酸為 30 mg/dL,則 protein/creatinine ratio 3 ( 90/30);藉此可粗略估計受檢者 24 小時尿蛋白析出量可能在 3 g/day 左右 (g/day x 1000 = mg/day)

某些患者基於環境或個人條件限制,收集 24 小時尿液確實很不容易,也很不方便。利用 protein/creatinine ratio,可間接評估 24 小時尿蛋白,減少收集尿液的麻煩及採檢可能發生的誤差。

由於 protein/creatinine ratio 是採取單次尿液測定,因此可在不同時間多採幾次,更能客觀的評估蛋白尿程度。要注意的是,採集尿液檢體時,不論是為了做何種項目,都不要在採集前二小時有大量喝水之行為,以免影響測定結果之客觀性。

評估蛋白尿的程序

在本段文字敘述之前,須先解釋二個名詞:

暫時性蛋白尿 (transient proteinuria)小於 1 g/day,常見於發燒、劇烈運動後、心臟衰竭者,當上述因素解除後蛋白尿會自行復原。

姿勢性蛋白尿 (postural proteinuria)又稱直立性蛋白尿 (orthostatic proteinuria),直立時才出現的蛋白尿 (小於 1 g/day,躺著時不會出現),只發生於青少年或年輕人,通常到 20 歲以後症狀消失,並與進行性腎病變無關。

※ 如果患者之尿液常規檢查顯示有蛋白尿,應該如何評估呢?

首先應排除暫時性蛋白尿或其他物質干擾所造成的偽陽性,應請患者再採集 1 ~ 2 次尿液檢體,若複檢結果尿蛋白至少都有 1+,就應進一步測定 protein/creatinine ratio。若 ratio 大於 0.2,但小於 3.5,且病人為年輕人,就要先診斷是否為姿勢性蛋白尿,做法是測定患者「平躺8小時之尿蛋白量」。請受檢者晚上 11 點上床平躺,上床前先將尿液排空,至隔天上午 7 點再收集尿液。若平躺8小時尿中蛋白質排出量小於 50 mg,就可診斷為姿勢性蛋白尿;若大於 50 mg,就比較傾向腎臟疾病或其他疾病引起的蛋白尿。若 protein/creatinine ratio 大於3 .5,則強烈意味著腎源性蛋白尿。

結語

尿蛋白檢查原則上還是以尿液常規檢查中的尿蛋白試紙法 urine protein 為最初篩檢。若 urine protein (-),而受檢者為潛在腎病變的高危險群,如糖尿病患者或高血壓患者、或心血管疾病患者,應加做尿液白蛋白定量檢查 (microalbumin test),並計算 ACR 值,以評估是否存在早期腎病變。若 urine protein (+),或更高,應要求受檢者在不同天,另取二次尿液再測,若依然為 (+),則應定量測定urine protein / creatinine ratio,並設法證實是否為姿勢性蛋白尿,將此 ratio 做為日後診斷及追蹤的依據。

參考資料:

1.      「蛋白尿與微量白蛋白尿」,黃清意等,基層醫學第 21 卷第六期。

2.      Spot Morning Urine Protein to Creatinine Ratio -- A Better Way to Predict Renal Failure, The New England Journal of Medicine.

3.      Quantification of Proteinuria, University of Washington Web Publishing.

 
 

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