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GGT在酒精性肝疾病之應用

本文取材自 BD 公司發行之 Laboratory Bulletin 2003 Vol.4
原作者:三軍總醫院臨床病理科 張錦標

近年來酒精濫用及酒精高消耗量導致肝硬化死亡病例逐年遞增,酒精性肝疾病普遍且備受重視。在台灣國人的應酬不斷增加,飲酒機會相對提昇,再加上政府全面開放烈酒進口,每人每年的喝酒量亦相對的增加。根據國內專家統計,台灣地區過去四十年來,人口成長一倍,酒精消耗量卻增加十倍左右。研究證實:酒癮者若持續不斷的飲酒,平均會縮短其生命週期 15 年。酒癮者如為女性時,特別在懷孕期間酗酒,對胎兒傷害很大。孕婦在懷孕期酗酒,會增加流產率及引發胎兒酒精症候群 (fetal alcohol syndrome),其嚴重程度與飲酒量的多寡及時間長短有密切之關係。

臨床醫師針對酒精性肝疾病做鑑別診斷時,除了依據病人病史 (飲酒史及酒精量)、臨床症狀 (胃腸症狀、肝病病徵)、理學檢查之異常表現等,作為酒精性肝疾病之診斷外,生化肝功能檢驗也是重要的輔助檢查項目之一。

血清 GGT (gamma-glutamyltransferase) 為臨床肝臟組合檢驗 (liver profile) 項目之一,且為鑑別酒精性肝疾病與非酒精性肝疾病之參考。本文謹就 GGT 之生理分佈、參考值、酒精性肝病變、及相關研究加以說明。

孕婦飲酒對胎兒有不良影響

生理分佈

GGT 在人體分佈相當廣泛且都存在於組織之細胞膜表面上,特別是分泌性或吸收性較高的上皮細胞。正常人體器官中,以腎臟的 GGT 含量最多,其次為肝臟與胰臟及腸道,GGT 並不存於於骨骼肌及心肌。而腎臟、胰臟、肝臟間之 GGT 活性比值約為 100:8:4。雖然是腎臟含量最多,但正常人血清中的 GGT 大多來自於肝臟,很少來自於腎臟、胰臟、或腸道。血清中 GGT 大部分在肝臟中清除並排至膽汁中,少部分在腎臟液化。正常人血清 GGT 半衰期 (half-life) 約 7 ~ 10 天,而酒精性肝疾病患者經戒酒 8 週後,平均半衰期約 28 天。GGT 每天的濃度差異可達 10 ~ 15 %。

GGT 參考值

臨床實驗室建立 GGT 之參考值時,群體樣本應包括不同年齡層之男、女性別。群體樣本中有社交性喝酒者 (social drink) 應排除在外,除非戒酒 2 週以上才可抽血分析。血清 GGT 活性不受生理活動、年齡、飲食習慣及飯後影響。在新生兒臍帶血及血清中的 GGT 活性較成人高約 5 倍以上;而早產兒則高約 9 倍以上。6 至 8 個月之嬰兒,其 GGT 參考值範圍與成人相似。大於 6 個月以上 GGT 活性則相當穩定,60 歲以後 GGT 活性隨著年齡增加而升高。GGT 活性有性別之差異,男性 GGT 活性平均大於女性。同年齡懷孕之婦女其血清 GGT 活性較未懷孕婦女低。

 

酒精性肝病變

酒精經口飲入後,很容易被完全吸收,80% 在小腸部位吸收,20% 在胃,少部分在大腸吸收。酒精經吸收後即進入門靜脈血液,經過肝臟到達全身循環,通過微血管及其他細胞膜,分布於全身所有器官及體液中。在體液內 90% 以上的酒精在肝臟中代謝,而肺臟及腎臟所排泄的量通常不及 2%。人體肝臟中乙醇最大平均代謝速率為 2 mmole/min,而肝臟以外的器官代謝速率為 0.4 mmole/min。

當血中乙醇濃度高達 200 ~ 300 mg%時,肝臟以外的排泄可增高達總量的 15 ~ 20% 左右。對一位七十公斤,體內乙醇的代謝率為 200 ~ 240 g/day 的人而言,在長期酗酒後,其每天乙醇的代謝能力可增加到 370 g/day。

酒精造成肝臟傷害包括: (1)酒精氧化會導致肝臟產生過量的 NADH,而使糖質新生作用減少,導致血糖降低,血中乳酸及尿酸的生成增加,並降低脂肪酸的氧化等。 (2)酒精經氧化產生的乙醛對肝細胞具有毒性,例如會抑制粒線體的代謝功能。由於乙醛的代謝主要在粒線體內進行,而長期酗酒者肝細胞內的粒線體對乙醛之敏感性增加,降低對乙醛的代謝速率,造成惡性循環。再加上長期酗酒者之 MEOS (microsomal ethanol-oxidizing system;MEOS) 活性增加,更加速乙醇代謝產生更多的乙醛,使乙醛對肝細胞的毒性更為嚴重。上述二種傷害使得長期酗酒者容易併發酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒清性肝硬化等。從初期的酒精性脂肪肝演變到酒精性肝硬化大約需 10 ~ 15 年左右。

相關研究與臨床應用

1970 年後許多相關研究證實血清 GGT 之分析對不同肝膽疾病具有高度診斷價值,尤其經常性喝酒或成癮者及早期輕微肝臟受損者,臨床病理切片報告可能為正常,但血清 GGT 活性早已顯現異常。

酒清對 GGT 有誘導作用,在喝 80 公克的酒精後,血清 GGT 活性會上升 40 ~ 80%左右。大量飲酒後,80% 以上的人血清 GGT 活性會升高。這些人一旦停止飲酒,血清 GGT 活性會在 10 天之內下降 50%,約 2 ~ 5 週 GGT 的活性恢復至正常水準。一項實驗針對健康成人且無酒癮者,以每公斤體重給 0.75 公克的乙醇量,連續三天晚上飲用,觀察血清 GGT 活性在 10 ~ 100 小時間之變化,結果發現 GGT 在飲後 15 小時活性上昇 25%,在 100 小時活性則下降至原來活性的 10% 之內,可提供臨床判讀參考。

血清 GGT 活性為酒精性肝疾病重要診斷數據之一。以血清 GGT、AST 的活性及平均血球容積 (MCV) 的分析可作為評估喝酒之指標。當 GGT、AST 兩種酵素同時昇高並伴隨血中尿酸及平均血球容積持續性昇高時,可證實此病人持續性喝酒。國內一項研究針對 26 ~ 29 歲的實驗對象,每日給予喝酒量 120 毫克以上,持續至少 15 年,且經證實為酒精性肝疾病患者,結果血清 GGT 活性異常率高達 84.6%,平均濃度為 250 U/L,GGT / ALP ratio 為 2.49 ± 1.7,而對照組為 0.54 ± 1.4。以 GGT / ALP 比值在 1.4 時做為分界點,可作為酒精性肝疾病與非酒精性肝疾病之鑑別診斷。

國內一項研究指出,長期大量飲酒之病人,持續喝酒至檢查前十天內,血清 GGT 的平均活性為537 U/L,是正常最高值的 7 倍以上。反觀另一組研究對象,為過去長期大量飲酒,但在檢查前至少已戒酒一個月以上或更久,其 GGT 平均活性為 16 U/L,兩組結果具統計學上之差異。

長期飲酒並合併肝病變的病人,其血清 GGT 幾乎都異常,而無肝病變之病人,血清 GGT 只有 52% 上昇。在酒精性肝病變者的血清 GGT 上昇值約為正常參考上限的 8 ~ 10 倍,且戒酒八週期間血清 GGT 依然維持在高值,不容易下降。而無肝病變之飲酒者,其血清 GGT 活性上昇值約正常參考上限的 2 ~ 3 倍,戒酒八週期間,約 80%血清 GGT 活性恢復至正常。因此認為血清 GGT 活性持續昇高的飲酒者,肝細胞受損的機率相對增高;也由此可證實 GGT 對肝組織病變具有特異性。

Frezza (1989) 等證實:在 72 位慢性酒癮者中,有 32 位無肝臟疾病,而其餘 40 位有不同程度的脂肪肝至肝硬化的病變,其血清 GGT 活性在無肝疾病組中只有 62% 上昇,在有肝疾病組中則有 95% 升高,同時也發現肝硬化者的 GGT 異常程度較脂肪肝者為高。

結論

由上述的各項研究可知 GGT 對酒精的攝取是非常靈敏的指標,它不但可用來評估酗酒的程度,也可用來評估肝組織受傷的程度。對戒酒的患者而言是最敏感之檢查,可監控戒酒過程中是否循規蹈矩及戒酒之後的復原程度。而對中度酗酒者是否併發酒精性肝病變,血清 GGT 可作為鑑別診斷之有效指標;對慢性酒精中毒者,GGT 可作為治療前之評估與治療後成功與否的參考。血清 GGT 活性的測定為酒精相關疾病提供了方便可靠的診斷視窗。

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